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Dieser Artikel wurde ursprünglich auf unserer Schwesterseite Freethink veröffentlicht.

Ihr Sohn hatte sich nicht selbst benommen: ein Schatz, ein anbetender Ehemann und Vater, er war gemein geworden. Er würde die Tür zu ihrem Keller offen lassen, obwohl er ein Baby hatte, und Medikamente für seine MS in Reichweite der Kinder auf der Theke liegen lassen.

Aber was letztendlich bewies, dass etwas zutiefst, zutiefst falsch war, waren die Zahlen.

Ihr Sohn sei schon immer außergewöhnlich in Mathe gewesen, erzählt mir “Susan” (ein Pseudonym, um die Privatsphäre ihrer Familie zu schützen). Als Unternehmer war er schon immer in der Lage, komplexe Aufgaben im Kopf zu erledigen. Aber die Bücher seiner Firma waren plötzlich durcheinander geraten. Susan besuchte ihn in seinem Homeoffice und wies auf das Problem hin.

“Er brach zusammen und weinte”, sagt Susan. “Er sagte: ‘Mama, du verstehst nicht. Ich kann nicht mehr addieren oder subtrahieren.'”

Ihr Sohn litt an einer Form der frontotemporalen Demenz (FTD), einer seltenen Klasse neurodegenerativer Erkrankungen, die den Frontal- und Temporallappen des Gehirns angreift. Sie tritt oft früher auf als andere Demenzformen wie Alzheimer – zwischen den 40er und 60er Jahren – und verursacht Veränderungen in Verhalten, Stimmung und Einstellung. Die Betroffenen werden zu anderen.

Wie ein Horrorfilm-Bösewicht verfolgte die Krankheit ihre Familie.

Susan hörte ähnliche Geschichten über ihren Ex-Mann, ihren Vater. Ihre Tochter begann Symptome zu zeigen, ein Hinweis darauf, dass es sich um ein erbliches Problem handeln könnte; bald tat es ihr anderer Sohn auch.

Aber sie hatten keine Ahnung, was es war oder wie man es bekämpfte.

Eine halbe Welt von Susans amerikanischer Familie entfernt kümmerte sich John Papatriantafyllou, Direktor der Gedächtnisambulanz des Athener Krankenhauses Medical Center, um “Mary”. Ihr Mann hatte sie aus Westgriechenland ins Krankenhaus gebracht, nachdem sie ihre Arbeiterfamilie durch verstörende Veränderungen in ihrem Verhalten und in ihrer Einstellung aus dem Gleichgewicht gebracht hatte. Sie würde rücksichtslos Geld ausgeben, sich gegenüber Familienangelegenheiten gleichgültig verhalten, mit ihrem Ehemann streiten; sie würde bereits saubere Kleider waschen und das Haus mit schmutzigem Wasser säubern.

“Diese seltsamen Dinge”, sagt Papatriantafyllou. “Als ob mit ihr etwas schief läuft.”

Sowohl Mary als auch Susans Kinder haben eine seltene Form von FTD – tatsächlich die seltenste, die durch eine einzige Mutation in einem ihrer Gene verursacht wird, eine Mutation, die bisher von der Wissenschaft nicht gesehen wurde.

Aber diese verheerende Mutation, die nur bei diesen vier Menschen auf der Welt bestätigt wurde, könnte der Schlüssel zur Erschließung neuer Medikamente und Diagnosewerkzeuge für die häufigsten Demenzformen, einschließlich Alzheimer, sein.

Ein Gehirn wie kein anderes

Als die Probleme von Susans Sohn zum ersten Mal auftauchten, dachten sie, dass es vielleicht mit seiner MS zusammenhing. Aber Clyde Markowitz, Spezialist für MS von der University of Pennsylvania, war sich nicht so sicher.

Im Frühjahr 2009 verwies Markowitz ihren Sohn an Geoffrey K. Aguirre, einen Verhaltensneurologen an der UPenn, um herauszufinden, was los war.

“Ich bin mit allen verfügbaren Tests so weit wie möglich gegangen”, sagt Aguirre. “Ich sagte ‘Junge, es muss etwas Neues sein, und es muss etwas Genetisches sein.'”

Im Jahr 2013 bemerkte Susan, was bei ihrer Tochter zu sein schien, und Aguirre verwies sie an das NIH-Programm für nicht diagnostizierte Krankheiten – denken Sie an “Haus” für Forscher. (Bemerkenswerterweise war Susans Bruder wegen einer anderen unwahrscheinlich seltenen Krankheit sowohl im NIH als auch als Teenager gewesen.)

Dann, im späten Winter 2016, starb Susans Sohn. Sie haben eine Obduktion veranlasst.

Was der UPenn-Neuropathologe Edward Lee herausfand, war ein Gehirn, das anders war als alle Hunderte, die er zuvor gesehen hatte – oder auch die Tausende, die seine Kollegen gesehen hatten. Im Inneren befanden sich Tau-Proteinknäuel, wie man sie bei einem Alzheimer-Patienten sehen würde. Und in einem anderen Teil des Gehirns entdeckte er Vakuolen: Löcher in den Neuronen – die schreckliche Visitenkarte von Prionenkrankheiten wie Kuru oder Rinderwahn.

Aber dies war nicht Alzheimer oder eine Prionenkrankheit; es war etwas Neues.

Im selben Monat identifizierte NIH eine interessante Mutation im VCP-Gen der Familie. Viele Demenzerkrankungen sind durch Proteinanomalien gekennzeichnet, wie die berüchtigten Alzheimer-Amyloid-Plaques und Tau-Tangles. Das VCP-Gen entwirrt diese Proteinklumpen im Gehirn – oder soll es tun.

Nachdem eine verdächtige Mutation identifiziert wurde, nannten die Forscher diese neue Form der FTD “vakuoläre Tauopathie” (VT), nach den bei der Autopsie gefundenen charakteristischen Vakuolen und Tau-Knäueln.

Wenn Sie jedoch die Entdeckung einer brandneuen genetischen Form der Demenz behaupten wollen, müssen Sie unwiderlegbare Beweise vorlegen. Lee und sein Postdoc Nabil Darwich machten sich an die Arbeit.

Mithilfe von Zell- und Mausmodellen bewies das Team, dass die VCP-Mutation mit der Verhedderung von Tau-Proteinen verbunden ist.

Die VCP-Mutation verursacht direkt den Aufbau von Tau-Protein zwischen Gehirnzellen – ein Aufbau, der auch bei Alzheimer beobachtet wird.

„Wenn diese Mutation … Tau (Aggregation) verursacht, ist vielleicht das Gegenteil der Fall“, sagt Lee.

“Vielleicht könnte dies helfen, Tau-Aggregate aufzubrechen, wenn Sie die VCP-Aktivität steigern oder verbessern können.”

“Es gibt uns mehr Torschüsse”

Schätzungen der WHO beziffern die Zahl der Menschen mit Demenz – einschließlich Alzheimer, Parkinson, FTD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen – weltweit auf etwa 50 Millionen. Davon hat Alzheimer den Löwenanteil und kann bis zu 70 % der Demenzfälle verursachen.

Es ist eine Krankheitslast, die von herzzerreißender Intimität getragen wird, da geliebte Menschen langsam verblassen oder sich erschütternd verändern, wer sie waren. Und es ist eine Krankheit, bei der es nur wenige Behandlungen gibt.

Alzheimer hat sich trotz seiner Prävalenz als fast unmöglich erwiesen. Ein Teil davon ist die Trübung, die inhärent ist, wenn Ärzte Krankheiten im Gehirn bekämpfen. Bestenfalls ein grauer Kasten, abgeschirmt hinter der Blut-Hirn-Schranke, ist das Nervensystem ein schwieriger Ort, um einen Sieg zu erringen. Wir wissen nicht, was die Zellen dieser Patienten krank macht und tötet oder wie wir diesen Prozess stoppen können, schrieb Aguirre in einer E-Mail.

Ein Teil davon ist, dass Demenzfälle und -ursachen oft nicht auf den Punkt gebracht werden.

“Für die Alzheimer-Krankheit finden wir nur, dass vielleicht 25% unserer Kohorten rein sind (Alzheimer),” sagt Lynn Bekris, Forscherin am Genomic Medicine Institute der Cleveland Clinic. Der Rest wird gemischte Pathologien haben, die Anzeichen von multipler Demenz zeigen; Schattierungen von Parkinson, sagen wir.

Ein Teil davon ist, dass die Forschung zu einst vielversprechenden Behandlungszielen, wie den Amyloid-Plaques, immer wieder erschreckend kurz bleibt. Medikamente haben die Amyloid-Plaques bei Mäusen und Menschen beseitigt, nur um Alzheimer seinen Lauf zu lassen. Ein weiterer hoffnungsvoller Wirkstoffkandidat, Aducanumab, ist erst kürzlich in Zweifel gezogen worden.

Tau-Protein ist ein weiteres Hauptziel für Alzheimer-Medikamente. Unter normalen Bedingungen trägt Tau-Protein dazu bei, die Infrastruktur zu bilden, die die Gehirnzellen mit Nährstoffen versorgt. Bei Alzheimer verklumpen und verheddern sich diese Proteine, ein Kennzeichen der Krankheit.

Das VCP-Gen wurde bereits auf sein Wirkstoffpotenzial untersucht, sagt Bekris. “Es gibt Möglichkeiten, auf die die Leute hoffen, sie entweder hemmen oder verbessern zu können.”

Aber die extrem seltene Mutation, die VT verursacht, ist anders; es beeinflusst Tau, im Gegensatz zu den anderen Mutationen, und seine Auswirkung sitzt in einem anderen Teil des Proteins, das das VCP-Gen herstellt.

“Es ist möglicherweise bei zwei Arten von Demenzerkrankungen interessant”, sagt Bekris. “Es könnte interessant sein für (Alzheimer) und es könnte auch für die FTD interessant sein.”

Es wurde nun gezeigt, dass die schädliche VT-Mutation mit dem Tau-Protein-Tangling verbunden ist. Wenn Forscher einen Weg finden könnten, VCP zu verbessern, könnten sie möglicherweise das Tau entwirren – und möglicherweise ein neues Medikament nicht nur für FTDs, sondern auch für Alzheimer bereitstellen.

“Je mehr Gene wir entdecken, die unterschiedliche Mechanismen sind, das wird hilfreich sein, denn es gibt uns wiederum mehr Torschüsse”, sagt Lee.

Aber VCP scheint ein optimales Niveau im Gehirn zu haben – zu verstärkt ist schlecht, ebenso wie zu gehemmt – und es erfüllt mehrere Aufgaben in Nervenzellen, was Vorsicht erfordert. “Sind wir sicher, dass es nicht irgendeinen Off-Target-Effekt geben wird, der nicht gut sein könnte?” sagt Lee. “Wir werden es nicht wissen, bis wir diesen Weg gehen und sehen, ob es hilfreich sein könnte.”

Und selbst das ist, wie immer im Umgang mit Alzheimer, mit Unsicherheit behaftet. Es ist eine wahnsinnig glitschige Krankheit. Papatriantafyllou erinnert sich, dass er vor Jahren Dias gesehen hat, die eine bemerkenswerte Verbesserung in einem Mausmodell zeigten, was die Kliniker im Publikum in Erstaunen versetzte.

Die Behandlung hat die Menschen nicht gerettet.

„Es ist wie Sand“, sagt Papatriantafyllou – und rutscht der Medizin für immer durch die Finger.

“Und danach, zwanzig Jahre später, haben wir nichts mehr”, sagt er.

Angst und Hoffnung

Bisher wurde die Mutation, die eine vakuoläre Tauopathie verursacht, nur bei vier Personen bestätigt: Susans drei Kindern und Mary in Griechenland. Eine weitere Familie steht im Verdacht, die VT-Mutation in Japan zu tragen.

Aguirre, Lee und die Forscher waren bestrebt, Susan eine Antwort zu geben, um eine Ursache für die Krankheit zu finden, die ihre Kinder befällt.

“Das hat mich jahrelang sehr belastet, herauszufinden, was mit dieser Familie nicht stimmt”, sagt Aguirre. “Eine Antwort (für Susan) zu bekommen, war etwas, das mich wirklich anhing.”

Die Wissenschaft mahlte; Zwischen der Autopsie im Jahr 2016 und ihrer Veröffentlichung in Science im Jahr 2020 sammelten Lee und sein Team Beweise und stellten so gut wie möglich sicher, dass die Erkenntnisse, die ihre neuartige Mutation lieferte, korrekt waren.

“Wir wollten es der Familie recht machen”, sagt Lee. “Ich würde meinen Schüler motivieren, ich würde sagen, mach das, weil die Familie wartet.”

Und Susan ist dankbar für ihre Bemühungen. Die Symptome ihres Sohnes hätten als MS-Komplikation abgeschrieben werden können; seine Demenz hätte als bereits bekannte Ursache eingestuft werden können, und das NIH und Lee waren möglicherweise nie involviert.

„Es war ihre Menschlichkeit, die mir dabei geholfen hat“, sagt Susan.

Aber sie haben mehr als nur eine Antwort geliefert; Sie haben eine Wahl getroffen. Mit der identifizierten Mutation können nun Susans Enkelkinder darauf getestet werden (noch keine). Es ist eine zutiefst persönliche Entscheidung und bietet sowohl Qual als auch Entscheidungsfreiheit.

Susans Enkel “Josh”, der VT-Fortschritte bei seiner Mutter beobachtet hat, ist nervös wegen des Tests, obwohl er es für notwendig hält. “Ich möchte auf jeden Fall getestet werden und herausfinden, ob wir es haben oder nicht”, sagt Josh. “Denn wenn wir es tun, besteht eine hohe Chance, wenn wir Kinder haben, um es weiterzugeben.”

Wenn die Mutation vorhanden ist, können Optionen – wie IVF – sicherstellen, dass die Mutation in dieser Generation gestoppt wird.

“Ashley” ist die Tochter von Susans überlebendem Sohn. Sie hat mit ihrer Entscheidung gerungen, sich testen zu lassen – sie vertraute sich engen Freunden, ihrem Partner, ihrer Schwester, ihrer Mutter an. Der Test könnte ihr ein konkretes Nein geben oder ihr eine 50/50-Chance auf Ja geben; ein solches Ergebnis würde Fragen aufwerfen, die ohne so außergewöhnlich seltene Umstände schwer zu verstehen sind.

“Ich muss mich fragen, ist es ethisch verantwortlich von mir, in einer langfristigen Beziehung zu sein, wie ich es bin, ohne zu wissen, wie mein Geisteszustand letztendlich sein wird?” Sie sagt. “Niemand kann es wissen.”

Josh und seine Schwester “Jen” studieren an der UPenn; Ashley will auch, hat es aber noch nicht. Mit neurologischen Bewertungen und Spinalpunktionen können ihr Leben – und potenzielle Mutationen – neue Medikamente und Diagnosemodelle für Menschen mit FTD, Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen erschließen.

Ihre schreckliche Gabe zu nutzen, um möglicherweise Millionen anderen zu helfen, ist jetzt Susans Mission. Sie möchte leben, um jedem ihrer Kinder bis zum Ende zu helfen, ihren Komfort zu gewährleisten, ordnungsgemäße Autopsien zu gewährleisten und einen stabilen Erwachsenen im Leben ihrer Enkelkinder zu bieten. Sie weiß, dass ihre Kinder sterben werden; Sie weiß, dass andere es in Zukunft möglicherweise nicht mehr tun müssen.

“Alles, was wir für die Wissenschaft tun können.”

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